探寻膜蛋白生理奥秘 2007年10月，受清华大学医学院创办者赵南明教授之邀，结束博士后研究的颜宁回到母校，建立了自己的实验室，带领几名本科生和低年级博士生，向膜蛋白这个充满挑战的前沿领域进发。 “细胞是最基本的生命单元，细胞内还包括具有特定结构和功能的细胞器，如线粒体、叶绿体等。”颜宁解释说，细胞和细胞器是由周围包裹着的生物膜界定的， 这层薄膜主要由镶嵌了蛋白质分子的磷脂双分子层组成。脂质双分子层在细胞或细胞器周围形成一道疏水屏障，将其与周围环境隔离起来，糖、氨基酸、离子、药物 等大部分的亲水性化合物要想通过这道疏水屏障，都必须依靠一类特异膜蛋白——膜转运蛋白（包括通道蛋白）的介导。 “因此，转运蛋白在 营养物质摄取、代谢产物释放以及信号转导等细胞活动中起着重要作用，大量疾病都与转运蛋白功能失常有关；在药物研制中，转运蛋白还是诸如抗抑郁剂、止痛剂 等许多药物的直接靶点。我们的研究，就是用结构生物学等各种生物物理和生物化学方法，解析转运蛋白的分子结构和工作机理，揭开微观生命活动的奥妙。” “刚开始建实验室的时候，我都快疯掉了。”颜宁笑着说，那时候真是“白手起家”：装实验台、订购仪器试剂、手把手教学生做实验……其曲折之多、进展之 慢，让急性子的她直抓狂。“大约有半年的时间我都异常焦虑，后来一切步入正轨后，就顺畅得多了，感觉做实验跟国外没什么区别。” “跟 国外没什么区别”的，还有科研上的高产。自2007年至今，颜宁实验室或独立或合作，在《自然》、《科学》、《细胞》等三大顶尖学术刊物上发表论文 5 篇，解析了5个新型的膜蛋白结构，初步揭示了它们的功能机理，取得了一系列突破性进展。其速度之快、水平之高，令国内外同行刮目相看。2009年，她与施 一公实验室合作在《自然》发表论文，阐述了甲酸盐转运蛋白的三维结构，发现了类似水通道的膜蛋白的存在形式。 同年，她在《自然》子刊上发表了关于植物激素脱落酸受体PYL蛋白的结构及其生物学机制；这一发现与同年欧美、日本的同类研究成果一起入选《科学》杂志评选的“2009年科学十大进展”。 2010年、2011年，颜宁领导的科研小组，在《自然》发表2篇论文，分别揭示岩藻糖和尿嘧啶两种营养物质的转运蛋白的晶体结构，为质子共转运蛋白的结构和机理研究做出了重要突破。 2012年1月，颜宁与施一公、美国普渡大学朱健康教授合作，在《科学》发表论文，揭示了转录激活因子样效应蛋白（TALE）特异识别DNA的分子机理。 “这一发现非常让人激动！”颜宁的兴奋之情溢于言表，“之前我们一直在做非常基础层面的研究，距离实际应用比较远，但这次的发现具有广阔的应用前景。” 颜宁解释说，“TALE是一种植物病菌进入宿主细胞的受体蛋白，它的结构不仅漂亮，而且非常特别：如果把它的某个特定位置的一个氨基酸变一变，它就能识 别不同的DNA碱基。也就是说，这个蛋白与DNA序列有特异的对应关系。这类蛋白对治疗重大疾病提供了新的工具。比如艾滋病病毒，它进入人体细胞是需要受 体蛋白的，如果能把某个特异受体蛋白的基因敲除掉，这个细胞就可以免受病毒的感染——TALE为基因敲除提供了更为特异和便捷的手段。” 做科研真的很享受 2010年8月，清华大学聘请国际同行对生物医学研究方向进行评估，年轻教授颜宁给他们留下深刻印象：“无论以哪个标准衡量，她已位居世界最优秀的年轻结构生物学家之列”；“未来5年到10年，她将是杰出青年女性科学家的榜样。” 如此骄人的成绩是如何取得的？ “最重要的还是专心、专注。”颜宁说，每天除了回家吃饭、睡觉，她差不多能有14个小时“宅”在实验室里，到了紧张的攻坚阶段，干脆不分黑白连轴转，“宅”在实验楼不出来。 “这样的生活不苦吗？” “别人老问我苦不苦，其实只要是你着迷的事情，怎么会觉得苦？”她说，“所谓苦，就是不得已做你不想做的事呗。别人可能会觉得做实验、写论文很枯燥，但我自己乐在其中。就像有些人打游戏上瘾似的，着迷嘛。” 在颜宁看来，做科研跟艺术创作一样，是很美妙、很激动人心的事：“当你把细胞里那些只有几个到几十纳米大小的蛋白质分子解析出其原子分辨率的结构、在电 脑上放大几亿倍之后，清清楚楚地看到这些美丽的构造如何行使复杂的功能，你总忍不住要感叹大自然的聪明！很多时候，她的精妙设计远远超出了我们的想象！而 你是世界上第一个揭示出这些大自然奥秘的人，那种成就感和满足感是难以言喻的。” 让颜宁着迷的另一个原因，就是做科研时的简单、轻 松、自由。“做科研会让你身心都很轻松，喜怒哀乐都变得特别简单。在实验室里我的脑子很轻松，不用去想任何其他的东西。你会感觉到，这个世界就是你的，就 看你的思维有多广阔，能走到哪个地方，没有其他任何限制。总之，是一种挺美好的感觉。” 还要继续“宅”下去 在外人眼里，颜宁已经做得相当不错，但她自己并不满足。“细菌膜蛋白已不能激发自己的成就感，现在我正带领实验室研究与人类健康有更密切关系的哺乳动物膜蛋白。做真核膜蛋白技术上的难度更大，很有挑战性，并且对于疾病研究、制药等有更直接的意义。” 至于未来的奋斗目标，她的答案是：不再与同行“撞车”。“这几年基本上是在与国际同行赛跑。什么时候你能自己开辟一个新领域，不跟人‘撞车’了，就说明你真的是独树一帜、遥遥领先了。” “现在的精力已大不如以前。”爱说爱笑的颜宁有紧迫感，“我刚回国的前两年熬夜是家常便饭，但现在熬一次夜需要两三天才能缓过来。也许做科研的黄金时间可能就那么几年，所以还要继续‘宅’下去，把好钢用在刀刃上。” |
